核苷类似物应用于乙型肝炎病毒基因耐药变异的问题与前景？？
宋文莉
2022-05-12 15:39
核苷（酸）类似物与HBV DNA聚合酶的自然底物——三磷酸脱氧核苷（dNTP）竞争性的同该酶结合，从而使HBV DNA合成终止，达到抑制HBV复制的目的；因此与HBV DNA聚合酶结合能力的强弱决定了该类药物的疗效。当HBV DNA聚合酶氨基酸序列（一级结构）所发生的改变足以影响其空间构像（三级结构），从而导致该酶同核苷（酸）类似物结合能力明显降低时，便发生了耐药现象。例如YMDD变异导致拉米夫定耐药的主要机制就是由于rt204位的蛋氨酸被缬氨酸或异亮氨酸替代后，使此侧链缩短，拉米夫定结合位点变大，不再适合同拉米夫定结合，而此时同自然底物dCTP的结合力却大大提高，导致拉米夫定耐药变异出现。
经过抗病毒药物的选择，最终耐药病毒株从劣势种群逐渐演变成优势种群。从某种意义上讲，HBV耐药变异现象的发生机制是达尔文进化论的又一个完美例证。
包加聪 2022-05-12 15:58
NA具有抗病毒作用强、口服使用方便、不良反应少等优点，是目前治疗慢性HBV感染的首选。但是，由于NA药物的疗程较长，HBV出现基因耐药突变导致治疗失败的问题不可回避，新的基因耐药突变位点不断被发现。然而，目前应用于临床的、可全面反映基因耐药情况、有效指导临床药物选择的检测方法十分有限。因此，在现有HBV基因耐药突变研究的基础上，建立起适合临床的全面检测HBV耐药突变的新技术，制定更加合理的抗病毒治疗方案，监测是否有产生耐药株，及时调整治疗方案，防止治疗失败等，无疑均有非常重要的意义。
核苷（酸）类似物与HBV DNA聚合酶的自然底物——三磷酸脱氧核苷（dNTP）竞争性的同该酶结合，从而使HBV DNA合成终止，达到抑制HBV复制的目的；因此与HBV DNA聚合酶结合能力的强弱决定了该类药物的疗效。当HBV DNA聚合酶氨基酸序列（一级结构）所发生的改变足以影响其空间构像（三级结构），从而导致该酶同核苷（酸）类似物结合能力明显降低时，便发生了耐药现象。例如YMDD变异导致拉米夫定耐药的主要机制就是由于rt204位的蛋氨酸被缬氨酸或异亮氨酸替代后，使此侧链缩短，拉米夫定结合位点变大，不再适合同拉米夫定结合，而此时同自然底物dCTP的结合力却大大提高，导致拉米夫定耐药变异出现。
经过抗病毒药物的选择，最终耐药病毒株从劣势种群逐渐演变成优势种群。从某种意义上讲，HBV耐药变异现象的发生机制是达尔文进化论的又一个完美例证。
包加聪 2022-05-12 15:58
NA具有抗病毒作用强、口服使用方便、不良反应少等优点，是目前治疗慢性HBV感染的首选。但是，由于NA药物的疗程较长，HBV出现基因耐药突变导致治疗失败的问题不可回避，新的基因耐药突变位点不断被发现。然而，目前应用于临床的、可全面反映基因耐药情况、有效指导临床药物选择的检测方法十分有限。因此，在现有HBV基因耐药突变研究的基础上，建立起适合临床的全面检测HBV耐药突变的新技术，制定更加合理的抗病毒治疗方案，监测是否有产生耐药株，及时调整治疗方案，防止治疗失败等，无疑均有非常重要的意义。
