比症状差异更重要的是多次感染可能性加大？
以前ba . 1ba . 2ba . 5是一个非常清晰的单菌株序列。然而，从2022年9月开始，这个规则被打破了。各种变种人百花齐放，世界各地同时出现了上百个变种人。与BA.5相比，每个突变体的优势越来越大。这种新冠肺炎进化现象是前所未有的。
对于目前国内流行的毒株，“感染后半年内一般不会再感染”的说法基本正确，但随着免疫逃逸能力更强的新毒株的流行，再感染的安全窗口可能会缩短。而且每个人的具体情况因人而异，波动很大。
米可荣亚支行。
自2021年底奥米克隆亚型出现以来，新冠肺炎突变株在全球范围内引发了多次疫情，并不断向加强免疫逃逸的方向进化。世界上很多国家的主要流行毒株已经被BQ.1和XBB家族所取代，而中国目前的流行毒株仍然主要是欧米克隆BA.5的分支BA.52和BF.7。
BQ.1是Omicron中BA.5突变的第六代亚家族，而BQ.1.1是BQ.1的第一代亚家族，12月13日，据中国疾控中心报告，全国已有9个省份检出49例BQ.1及其亚家族，但尚未广泛传播，也未观察到感染BQ.1的患者临床严重程度较其他变异有所增加。“这些进化分支的致病性明显减弱，重症和死亡比例明显低于早期流行突变株。”
新菌株的出现是否会增加二次感染的可能性，引起了公众的关注。新冠肺炎大学生物医药前沿创新中心副研究员曹云龙致力于突变的免疫逃逸机制研究。在最近的一次公开演讲中，他引用了以色列的统计数据，表明在过去的一年中，以色列的新冠肺炎再感染率随着新菌株的出现而增加。最近几周，在BQ.1.1和XBB疫情下，再感染率从20%上升到35%且仍在增长，而在BA.1和BA.5疫情期，再感染率分别达到15%和20%以上的峰值。
根据以色列的统计，Omicron不同亚型的再感染率。照片由受访者提供
曹云龙说，这意味着群体免疫对新突变株的抗感染作用较弱，新突变株会逃避前期接种和自然感染建立的免疫屏障。“短时间内感染新冠肺炎后三到四个月内可能不会被感染，但对于一些免疫力差的人来说，一年被感染多次在欧美国家是很常见的。”
“只要有感染，就会有重症和死亡。即使比例降低，在感染基数较大的情况下，总绝对数量也会令人担忧。”曹云龙认为，虽然奥米克隆的致病性降低，但仍会导致高危人群死亡和后遗症风险。“因此，我们需要持续监测奥米克隆及其可能变异体的致病性、重症率和后遗症风险的变化。”
新菌株传播或缩短了继发感染的“安全窗口”
目前北京以BF.7为主变型，广州以BA.5.2为主变型。有网友反映，北京患者的感染症状似乎比广州更严重。是否说明BF.7的致病性高于BA5.2？北京呼吸疾病研究所所长童在接受记者采访时指出，只要该病毒还是奥米克隆的一个分支，其毒性、致病性和传染性就不会发生实质性变化。" 90%以上的症状出现在上呼吸道."症状的严重程度主要因人而异，与自身免疫力、年龄、基础疾病有关。
北京佑安医院感染科主任医师、小汤山方舱医院医学专家董力此前介绍，BF.7突变株是国内奥米克隆“家族”中传播力最强的亚分支，传染性和隐蔽性更强，其R0值可达10至18.6。
曹云龙告诉澎湃科技记者了解到，BF.7的局部进化优势主要体现在免疫逃逸能力的显著增强。目前没有证据表明BA.5.2和BF.7在传染性和pat上有区别
曹云龙研究团队发现，对于三针灭活疫苗接种者，在前期BA.1、BA.2、BA.5免疫逃逸较强的基础上，近期流行的BF.7、BQ.1、BQ.1.1、BQ.1.1.10、XBB出现进一步的抗体逃逸，导致中和抗体效价几乎低于检测限。
"即使那些在接种疫苗后从突破性感染中康复的人也很难防止再次感染."曹云龙说，比如三针灭活疫苗后感染BA.5的患者，恢复一个月后血浆中BA.5和BF.7的中和效价较高<爱尬聊_让生活聊出新高度>，但对BQ.1.1.10、XBB等亚型的抗感染效果较低。经过两三个月的康复，中和效价至少会下降两三倍。
曹云龙解释说，BA.5.2和BF.7都属于Omicron BA.5分支，氨基酸序列相似度高，理论上应该有很好的交叉保护作用，交叉感染的概率低。上述试验也证明，BA.5感染者短时间内再感染BF.7的概率较低，但BF.7确实会造成BA.5痊愈者一定程度的血浆逃逸，因此BA.5感染者BF.7再感染的概率高于BA.5再感染。
Omicron收敛突变体导致对mRNA疫苗的严重免疫逃逸。照片由受访者提供
研究小组还发现了大量接种了mRNA疫苗的患者的血浆样本，其中许多人接种了两种灭活疫苗和两种mRNA疫苗加感染BA.5，相当于五次免疫加强。然而，在一个月的恢复后，血浆对最新突变体的中和抗体滴度仍然很低，并且可能无法在另外两个月内防止再次感染。这意味着mRNA疫苗类似于灭活疫苗，对预防XBB和BQ.1.1突破性感染的作用也非常有限。
“作为我国人群的主要免疫背景，原毒株三针灭活疫苗，尤其是大多数人接种第三针已超过半年，已无法对部分最新的奥米克隆亚型产生高抗感染效果，这将导致我国绝大多数人对这类新突变株的易感性。”曹云龙说。
他认为，对于目前国内流行的毒株，很多专家提到的“感染后半年内通常不会再感染”的说法基本正确，但随着免疫逃逸能力更强的新毒株的流行，再感染的安全窗口可能会缩短。而且每个人的具体情况因人而异，波动很大。
疫苗接种不应被自然感染所取代
2020年6月，《自然-医学》杂志发表了一篇重庆学者关于新冠肺炎无症状感染者的临床和免疫学评估的论文。对新冠肺炎37名无症状感染者的随访研究发现，81.1%的无症状感染者在康复8周后抗体水平下降，而同期有症状感染者抗体水平下降62.2%。
曹云龙说，这项研究结果表明，无症状感染诱导的体液免疫反应弱于有症状感染诱导的体液免疫反应。“从理论上讲，无症状感染者二次感染的风险确实更高，但目前还缺乏严谨的临床研究来证实这一结论，也不清楚会高多少。”
055-79000杂志上个月发表的另一篇论文最近也引起了很多关注。这项对美国退伍军人中新冠肺炎患者的研究表明，与未感染的患者相比，在新冠肺炎再次感染的患者死亡的可能性是未感染患者的两倍，住院的可能性是未感染患者的两倍，患肺病、心脏病和脑部疾病的可能性分别是未感染患者的3.5倍、3倍和1.6倍。
曹云龙认为，本次研究的患者多为老年人，相关结论不一定适用于其他年龄段。然而，这一结果提示老年人将面临更高的后遗症风险，再次强调了老年人接种疫苗的重要性。
科学界普遍认为，接种疫苗的主要目的不是预防感染，而是预防严重疾病。今年1月1日至3月31日在香港BA.2疫情期间对新冠肺炎进行的大规模个案研究表明，65岁以上老年人接种两剂新冠肺炎灭活疫苗，在新冠肺炎的临界保护效率达到
曹云龙解释说，目前的疫苗对预防重疾有很好的效果，因为接种疫苗后体内会产生一些具有有效抗体的记忆B细胞。这些记忆B细胞在病毒入侵后能迅速被激活，3-7天内迅速产生新的抗体，能有效预防重症。
相反，疫苗预防感染主要是通过诱导中和抗体来实现的，预防感染的效果取决于暴露时有效抗体的中和效价。因为接种疫苗诱导的抗体大部分在血液中循环，很难进入上呼吸道，诱导的抗体会从新的突变体中逃逸出来，抗体效价自然会随着时间的推移而下降，导致目前的疫苗抗感染效果不佳。
“虽然疫苗接种建立的免疫屏障不能有效防止新毒株的再感染，但对症状和后遗症的减轻仍有很好的保护作用。”曹云龙不同意用自然感染代替疫苗接种。一方面，新突变株的再感染率很高，一次感染无法防止新株的再感染；另一方面，感染的副作用远大于接种疫苗，尤其是对于老年人等高危人群，接种疫苗是最安全的选择。
新冠肺炎的进化进入了“突变汤”的新阶段。
新冠肺炎加速趋同进化。
曹云龙在演讲中指出，AlphaDeltaBA.1BA.2BA.5是一个非常清晰的单菌株序列。然而，从今年9月份开始，这个规则被打破了。各种变种人百花齐放，世界各地同时出现了上百个变种人。与BA.5相比，每个突变体的优势越来越大。这种新冠肺炎进化现象是前所未有的。
目前，BQ.1和XBB是最受欢迎的两个突变家族。BQ.1源于Omicron的BA.5株，其子代BQ.1.1已成为全球主要流行株。而Omicron BA.2的两个突变株的重组体XBB具有很强的免疫逃逸能力。它在出现后两周内成为新加坡的主要流行毒株，印度基本被XBB占领。两者都在欧美广受欢迎，上升趋势明显。
这些新突变体的出现主要归因于病毒刺突蛋白受体结合域的突变，这有助于新冠肺炎逃避新冠肺炎疫苗和自然感染诱导的中和抗体。此外，RBD的突变越多，突变出现的速度就越快。BQ.1.1有6个RBD突变，比BQ.1多一个关键突变，而XBB有7个RBD突变。
曹云龙指出，这些新奥米克隆突变体的受体结合域所携带的突变呈现收敛效应，整个RBD有7-10个相同的突变位点，这在新冠肺炎疫情中是从未有过的。这表明这些具有趋同进化的突变位点具有较高的选择优势，进化压力非常集中，最终导致了趋同进化和加速进化。
为什么新冠肺炎突变会有这样的趋势？曹云龙/谢晓亮院士的研究团队发现，奥米克隆的突破性感染很大程度上受到“免疫印迹”的限制，也被称为“免疫原罪”。也就是说，接种原毒株疫苗后，原毒株疫苗诱导的记忆B细胞主要是通过感染其他突变株而被唤醒，很少产生针对新毒株的特异性中和抗体。相关论文于今年6月发表在《自然-医学》杂志上，在国际学术界引起广泛关注。
突破奥米克隆感染诱导的抗体分布。交联抗体主要集中在E2.1、E2.2、E3、F1等非ACE2竞争性表位。并且它们的中和活性很差。随着病毒的变异，这种突破感染诱导的抗体的数量正在增加。照片由受访者提供
“我们身体的免疫识别系统，在接种了针对原始菌株的疫苗后，更倾向于能够与感染菌株和原始菌株都结合的抗体。原始菌株BA.2和BA.5突破感染诱导的这类抗体比例一直在从30%上升到70%，但都不是‘有效抗体’。它们只结合但不中和，不能阻断病毒结合受体ACE2。”曹云龙说，当有效抗体的比例在下降时，抗体表位的多样性
还有以后怎么处理？
目前国外有基于Omicron亚型的二价疫苗。英国批准的疫苗用的是BA.1，美国批准的疫苗用的是BA.5，但是，他们的抗感染效果可能没有预想的那么好。根据“蛋白质印迹”原理，这些疫苗诱导的中和抗体仍然是新冠肺炎最早的原始毒株，而不是奥米克隆毒株。
曹云龙在接受《自然》杂志采访时表示，这些加强针可能需要两剂才能产生高水平的奥米克隆特异性中和抗体。在他看来，在大部分人已经接种过原毒株疫苗的情况下，即使基于新毒株研制出用于免疫增强的吸入疫苗，也很难产生大量针对新毒株的特异性中和抗体，但吸入疫苗相对于以前的注射疫苗是一个重要突破。
新冠肺炎的免疫逃逸能力加速了它的进化，也使得所有被批准的中和抗体药物失效。礼来公司的Bebtelovimab是唯一一种在体外保留对BA.5有效中和活性的抗体药物，但最近证实它对BQ.1和BQ.1变异体没有中和活性。11月30日，FDA已经取消了bebtelovimab的紧急授权。
曹云龙研究团队建立了基于中和抗体免疫压力的新冠肺炎RBD演变趋势预测模型。今年7月，他们基于BA.2.75和BA.5突变体构建了RBD和NTD不同会聚突变的假病毒，并准确预测了10月份出现的大量BQ.1.1病毒。NTD指的是病毒刺突蛋白的另一个重要区域的——n-末端结构域。研究发现，XBB在编码NTD的基因组片段中也存在突变，使其能够感染对BQ.1及其近亲免疫的人，而包括BQ.1.1在内的BQ.1家族以惊人的速度获得NTD突变。
“病毒聚合并进化。最后有进化的结局吗？获得所有突变后，它的免疫逃逸能力能有多强，我们现在的疫苗会完全失效吗？”这也是曹云龙很好奇的问题。他告诉澎湃科技记者了解到，目前可以根据实验数据预测新冠肺炎在一定时间范围内的变异规律，但病毒会不断变异。“现在无法预测病毒最终的进化结果，但我们会一直根据当前人群的免疫背景更新实验数据。如果我们能够预测新冠肺炎未来的演变趋势，就可以提前准备疫苗和抗体药物，以应对未来可能的疫情，这正是我们正在做的。”
SA58/SA55，选自SARS患者的广谱中和抗体组合。
2022年8月，曹云龙研究团队宣布从接种过三剂新冠肺炎疫苗的SARS康复者中筛选出广谱中和抗体组合SA55/SA58，并转让给北京科兴中威生物科技有限公司用于临床应用。据曹云龙介绍，SA55是世界上唯一对包括BQ.1和XBB在内的所有当前流行毒株有效的临床抗体药物，SA58对BF.7也有效
“由于SA55抗体在人群中非常稀缺，其对应的逃逸位点几乎没有免疫压力，新冠肺炎很难进化出相应的逃逸突变体。”曹云龙介绍，目前研发的SA55/SA58喷雾可用于暴露后防护，一次喷雾提供的即时防护可持续6-12小时。初步单盲随机对照试验表明，防治效率可达80%以上，且成本低廉，使用方便。目前正在进行更严格的临床试验，预计未来会大规模使用。
